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治疗癌症的新方法

时间:2015年11月05日 信息来源:互联网 点击:

Inhibiting WEE1 Selectively Kills Histone H3K36me3-Deficient Cancers by dNTP Starvation
 
Sophia X. Pfister, Enni Markkanen, Yanyan Jiang, Sovan Sarkar, Mick Woodcock, Giulia Orlando, Ioanna Mavrommati, Chen-Chun Pai, Lykourgos-Panagiotis Zalmas, Neele Drobnitzky, Grigory L. Dianov, Clare Verrill, Valentine M. Macaulay, Songmin Ying, Nicholas B. La Thangue, Vincenzo D'Angiolella, Anderson J. Ryan, Timothy C. Humphrey
 
Histone H3K36 trimethylation (H3K36me3) is frequently lost in multiple cancer types, identifying it as an important therapeutic target. Here we identify a synthetic lethal interaction in which H3K36me3-deficient cancers are acutely sensitive to WEE1 inhibition. We show that RRM2, a ribonucleotide reductase subunit, is the target of this synthetic lethal interaction. RRM2 is regulated by two pathways here: first, H3K36me3 facilitates RRM2 expression through transcription initiation factor recruitment; second, WEE1 inhibition degrades RRM2 through untimely CDK activation. Therefore, WEE1 inhibition in H3K36me3-deficient cells results in RRM2 reduction, critical dNTP depletion, S-phase arrest, and apoptosis. Accordingly, this synthetic lethality is suppressed by increasing RRM2 expression or inhibiting RRM2 degradation. Finally, we demonstrate that WEE1 inhibitor AZD1775 regresses H3K36me3-deficient tumor xenografts.   
    最近,国际闻名学术期刊《癌细胞》发表英国科学家揭示又一基因突变促使癌症形,基因突变会驱动癌细胞生长,并促进癌细胞对治疗方法和药物的抵抗。但是这些基因突变也可以变成肿瘤细胞的致命弱点,牛津大学的一个研究团队发如今一个叫做SETD2的基因上发生的突变可能会对癌细胞造成致命损伤。
    本文作者Dr Timothy Humphrey透露表现,SETD2基因上发生的突变经常出现于肾脏癌症以及一些儿童脑瘤中,而他们在研究过程中发现了一种新药物能够特异性杀伤携带这种基因突变的癌细胞。
    WEE1可以实现对携带SETD2基因突变的癌细胞的杀伤作用。研究人员透露表现这一杀伤作用行使了一种叫做"合成致死"的概念。(合成致死:两个非致死基因同时失活导致细胞死亡。)这种方法可以特异性靶向癌细胞,因此相比于传统方法毒性更小,但更加有用。
    文章另外一位作者Dr Andy Ryan说道:"当携带SETD2突变的细胞内WEE1受到克制,可组成DNA的脱氧核苷酸水平就会降落,使得DNA复制不能正常进行,在没有这种质料的情况下细胞就会死亡。特别很是紧张的是,体内的正常细胞不具有SETD2突变,因此对WEE1的克制作用只能选择性杀伤携带突变的癌细胞。"
 该研究团队还开发了鉴定SETD2突变肿瘤的生物标记物检测方法,应用这种方法可以对携带突变的肿瘤进行快速诊断。
    这一新发现为一些特定癌症类型的精准靶向治疗提供了科学基础,研究人员透露表现他们预备将这一发现应用于临床试验,但在这一方法真正问世之前仍然有很多工作要做。

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作者:互联网; 编辑:admin
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